近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈嘯課題組和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院史鵬課題組聯(lián)合在國際學(xué)術(shù)期刊《免疫》發(fā)表的論文中稱，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠的腎臟里存在著一群尿路“清道夫”：大量巨噬細(xì)胞包繞在小鼠腎小管的管壁，探測(cè)尿液成分和吞噬顆粒物；遇到難清理降解的顆粒物，它們還會(huì)穿過管壁，將顆粒物“押送”著排出腎臟，避免顆粒物沉積，維護(hù)尿路通暢。由于小鼠與人類在腎臟生理結(jié)構(gòu)和功能方面基本相似，因此，這一發(fā)現(xiàn)也為臨床上防治腎結(jié)石帶來新的啟發(fā)。
發(fā)現(xiàn)長期駐留在腎臟的特殊巨噬細(xì)胞
腎臟是脊椎動(dòng)物重要的排泄器官之一。腎臟中的腎小球作為血液過濾器負(fù)責(zé)濾去代謝廢物，腎小管逐級(jí)將原尿中的有用物質(zhì)和99%的水分再重吸收回體內(nèi)，留下高度濃縮的尿液進(jìn)入腎盂形成終尿。
沈嘯介紹，腎臟由外層的皮質(zhì)和內(nèi)層的髓質(zhì)組成。腎髓質(zhì)中的腎小管是腎結(jié)石形成的主要區(qū)域。腎小管管道內(nèi)高度濃縮的尿液里含有的固體顆粒物，如析出的鹽性晶體、脫落的腎小管上皮細(xì)胞等，都有可能沉積下來。如果將腎小管理解為身體的一段“下水道”，那么其也有淤垢沉積發(fā)生堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。過去幾十年間，大量的科學(xué)研究僅關(guān)注到腎臟中沉積物產(chǎn)生的機(jī)制，鮮有研究關(guān)注沉積的顆粒物是如何被清理的。
一次偶然的實(shí)驗(yàn)，讓聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成員、浙江大學(xué)博士生何建和朱茜注意到在正常小鼠腎髓質(zhì)內(nèi)分布著大量的單個(gè)核吞噬細(xì)胞。通過一系列鑒定，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)確認(rèn)這是一群長期駐留在腎臟的巨噬細(xì)胞。何建介紹，巨噬細(xì)胞是一類天然免疫細(xì)胞，它們的使命是清理體內(nèi)的“危險(xiǎn)分子”。
為了探究它們的具體功能，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)并得到了許多意外的發(fā)現(xiàn)。首先是這群巨噬細(xì)胞的外形。靜態(tài)的細(xì)胞3D染色照片顯示，腎髓質(zhì)區(qū)域的巨噬細(xì)胞會(huì)伸出許多長長的偽足，包繞在腎小管外側(cè)。而典型的巨噬細(xì)胞大多是圓滾滾的身材，外加零星的、短粗的偽足。
其次是這群巨噬細(xì)胞有著獨(dú)特的“穿管”行為。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些巨噬細(xì)胞的偽足并不是簡單包繞在腎小管周圍，而是部分嵌入管壁，伸入到管腔。且它們直接穿越了胞體，而不是從細(xì)胞間的縫隙鉆過。研究人員稱，之前有學(xué)術(shù)期刊報(bào)道過巨噬細(xì)胞可以穿過小腸壁，但它們是通過細(xì)胞之間的縫隙進(jìn)入腸道內(nèi)。巨噬細(xì)胞這一直接穿越上皮細(xì)胞胞體的行為還是首次被發(fā)現(xiàn)。
為腎結(jié)石預(yù)防和治療提供新思路
聯(lián)合團(tuán)隊(duì)拍攝了一段影像，記錄下了這群巨噬細(xì)胞的偽足在腎小管內(nèi)外像八爪魚腕足一樣伸縮的畫面。沈嘯說，它們像是在不斷從管腔中探測(cè)尿液成分。直到在巨噬細(xì)胞的“肚子”里發(fā)現(xiàn)原本在腎小管里的顆粒物，研究團(tuán)隊(duì)才最終確認(rèn)這群巨噬細(xì)胞的使命是清理腎小管內(nèi)的顆粒物。
研究過程中，研究人員給小鼠腹腔注射了草酸鈉，隨后草酸根離子隨血液循環(huán)進(jìn)入了小鼠腎臟。經(jīng)過過濾和水分重吸收，草酸鈣在腎小管高度濃縮的尿液里析出、沉淀。與此同時(shí)，腎髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞進(jìn)入了活躍期。部分巨噬細(xì)胞穿過了腎小管上皮，又變回了圓滾滾的樣子。它們“肚子”里裝著采自腎小管的顆粒物一起進(jìn)入尿液，最終被小鼠排出體外。
沈嘯表示，免疫細(xì)胞的跨上皮移動(dòng)現(xiàn)象主要出現(xiàn)在體內(nèi)有炎癥的情況下。但在這項(xiàng)研究中，巨噬細(xì)胞所有的細(xì)胞行為都是在健康的小鼠體內(nèi)發(fā)生的。腎髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞不斷地伸出偽足對(duì)尿液進(jìn)行采樣，并且還能跨越上皮進(jìn)入腎小管內(nèi)協(xié)助顆粒物的排泄。這是正常機(jī)體的一個(gè)常態(tài)化運(yùn)轉(zhuǎn)過程。
研究團(tuán)隊(duì)還首次構(gòu)建了特異性去除腎臟巨噬細(xì)胞的小鼠模型。“經(jīng)過草酸鈉的刺激，巨噬細(xì)胞缺乏的小鼠腎臟內(nèi)，腎結(jié)石量比正常小鼠增加了7至8倍?！鄙驀[介紹。
在正常飲食喂飼下，遺傳性和藥理性缺乏腎臟巨噬細(xì)胞的小鼠都出現(xiàn)了腎小管沉淀物淤積的情況。這些淤積物包括蛋白、脂肪和礦物晶體，并且嚴(yán)重程度隨著小鼠年齡增長而增加，這樣的沉淀物淤積在同齡的正常小鼠體內(nèi)則很少見。
沈嘯表示，此次研究發(fā)現(xiàn)，除了已知的尿液沖刷清除顆粒物這一物理機(jī)制外，尿路的暢通還依賴于更為精妙的細(xì)胞機(jī)制，巨噬細(xì)胞的清理作用是腎臟維持穩(wěn)態(tài)的一道防線。他表示，這項(xiàng)研究不僅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，闡明了其清除腎小管內(nèi)顆粒物從而避免尿路堵塞的細(xì)胞機(jī)制，還有望為腎結(jié)石等疾病提供新的預(yù)防和治療方案?；蛟S未來可以尋找特殊的藥物分子，靶向增加腎髓質(zhì)巨噬細(xì)胞的偽足跨管行為以及巨噬細(xì)胞向管內(nèi)的遷移行為，從而提升對(duì)腎小管內(nèi)顆粒物的清除效率。（洪恒飛 周 煒 本報(bào)記者 江 耘）
